为分享淋巴瘤治疗指南更新及前沿进展，提高淋巴瘤规范化诊治水平，“大咖淋距离”淋巴瘤微课堂正式启动。第二十三期微课堂邀请了医院张明智教授、医院范磊教授、医院李彩霞教授、福建医院曾志勇教授进行NK/T细胞淋巴瘤专题探讨。
NK/T细胞淋巴瘤的治疗进展
范磊教授
“淋”听范教授说NK/T细胞淋巴瘤概述
结外NK/T细胞淋巴瘤地区分布不均衡，在欧美国家较为少见，而在亚洲包括中国是一种常见疾病，在有些国家的NHL中发病率甚至仅次于弥漫大B细胞淋巴瘤位于第二位。NK/T细胞淋巴瘤具有一定异质性，预后积分系统最早使用IPI积分，但其价值有限；年基于蒽环类药物的治疗建立了KPI系统；目前在以门冬酶为基础治疗的时代，PINK/PINK-E积分系统使用较广，其中PINK包括年龄＞60岁、晚期、远处淋巴瘤受累、非鼻部4个危险因素，PINK-E添加了EBV-DND载量高这一因素，患者预后分层相对较好。年一项新的分期系统将AnnArbor分期系统与NK/T细胞淋巴瘤本身特点结合进行了改进，非鼻型病变或病灶侵犯鼻腔或鼻咽部伴有局部侵犯划分为II期，病灶伴有局部淋巴结侵犯划分为III期，非区域淋巴瘤侵犯或横膈上下淋巴结侵犯或广泛播散性病灶划分为IV期。
早期不适合化疗患者的治疗NK/T细胞淋巴瘤发病部位及疾病分期对治疗影响较大。早期局限性病变不适合化疗的患者可以考虑单纯放疗，年左右的文章显示放疗是早期NK/T细胞淋巴瘤的主要治疗，CR率约70%，且大部分患者长期生存，疗效较好。但由于放疗剂量较大，治疗相关毒副作用明显。年一项对比性研究结果显示，蒽环类药物治疗时代，放疗疗效优于单纯化疗，单纯放疗、放疗序贯化疗、化疗序贯放疗疗效类似，因此确立了放疗在NK/T细胞淋巴瘤治疗中的地位。但由于该文章发表较早，化疗采用CHOP或CHOP样方案，具有一定局限性。早期适合化疗患者及晚期患者的治疗
对于早期适合化疗及晚期的患者，目前大多数治疗推荐为一线采用含有门冬酶的方案。其中我国提出了P-Gemox方案后联合放疗治疗早期患者，采用培门冬酶+吉西他滨+奥沙利铂方案，单纯化疗后ORR率89.3%，CR率62.5%，联合放疗后有效率进一步提升，4年OS90%，在早期NK/T细胞淋巴瘤的患者中获得不错的疗效。
另一个经典的SMILE方案在门冬酶的基础上联合了甲氨蝶呤、大剂量异环磷酰胺等抗代谢药物，治疗强度更强，但疗效并未得到显著提高，对于晚期患者疗效可接受。然而，SMILE方案存在严重的治疗相关毒副作用，特别是骨髓抑制，高龄患者很难耐受足量方案，多需减量或延长用药时间。因此在SMILE方案基础上出现了减量SMILE方案、SIMPLE方案等改进。
年一项前瞻性研究对比了初诊晚期ENKTL使用DDGP和SMILE方案治疗的疗效，发现较弱的DDGP方案疗效并不差，而较强的SMILE方案疗效较好但治疗相关毒副作用优势很难耐受，并未获得总体生存优势。这一文章再次确认了门冬酶在初治NK/T细胞淋巴瘤中的重要地位，同时指出化疗强度并非越强越好。年Lugano会议上一项中国的多中心回顾性研究对比了蒽环类药物为主与门冬酶为主方案的疗效差异，发现同时含有门冬酶和吉西他滨的方案对于晚期患者疗效显著。EHA一项中国多中心早期ENKTL回顾性研究同样证明P-Gemox相比EPOCHL治疗早期ENKTL获得短期有效性、长期生存及安全性，在目前报道的所有方案中PFS和OS最优，因此推荐P-Gemox作为早期ENKTL的标准方案，且说明更大强度方案并未增加早期ENKTL预后获益。
诱导治疗结束后高危NHL通常会进行自体移植，但目前尚无前瞻性对照研究证实NK/T细胞淋巴瘤中自体移植的价值。现有的回顾性研究及荟萃分析支持ENKTL患者一线进行自体移植，但未来仍需更多前瞻对照研究。
年ASH医院的一项前瞻性研究将PD-1单抗提至一线地位，联合PD-1单抗和经典P-GemOx方案治疗初诊ENKTL患者，在已入组的6例患者中ORR%，CR33.3%，中位随访7.8个月，有5例患者仍在使用药物治疗。
复发难治患者的治疗
由于目前大多数患者一线已使用含门冬酶方案，复发难治的ENKTL患者预后较差，复发后采用P-CDP、P-EPOCH、P-CHOP、P-GemOx等方案ORR仅32.8%，中位生存4.8个月。一项前瞻性单臂多中心研究采用脂质体米托蒽醌治疗复发难治PTCL和ENKTL，其中ENKTL患者ORR52.4%，CR28.6%，单药疗效较好。
ENKTL存在病毒与肿瘤的相互作用，基础研究发现EBV可驱动LMP1通过NF-κB通路上调PD-L1，因此PD-1、PD-L1等免疫相关的药物可能对此类疾病有效。年一项香港小样本回顾性研究纳入了7例患者，ORR%，CR85%以上，但后续回顾性研究发现疗效并未达到这一高度，PD-1单抗有效率约57%。本中心率先开展了单药PD-1治疗门冬酶耐药ENKTL的前瞻性研究，其中中位治疗线数为3线，42%患者难治。治疗ORR60~70%，1年OS82%，2年OS78.6%，总体疗效很好，但CR率仅10%左右，并且有患者出现假性进展，因此这类特殊药物的使用中临床疗效判断非常重要。当患者一般情况和各项指标在好转，而PET-CT出现新病灶时，医生应综合判断，排除假性进展的患者。ASH上公布的另一项PD-1联合西达本胺治疗R/RENKTL的临床研究获得的ORR类似，但CR提升至44.4%，提示两药联合可获得更优的临床疗效。
除PD-1之外，研究发现CD38是ENKTL的不良预后因素，有一项使用CD38单抗治疗ENKTL的case报道。ASH会议报道了Dara单抗治疗R/RNKTCL的II期单臂临床研究结果，32名患者中8名患者PR，没有患者达到CR，并未获得预期疗效，临床上使用Dara治疗ENKTL较少。
日本病理学家发现NK/T细胞淋巴瘤中约一半患者表达CD30，目前有一例维布妥昔单抗治疗复发难治ENKTL的病例，该患者多线治疗失败，CD30单抗阳性率约50%，经维布妥昔单抗治疗可到接近CR的状态，因此对特殊的表达CD30的患者，可考虑使用维布妥昔单抗。
ENKTL分子机制研究进展
关于ENKTL分子机制的研究进展，医院团队分析了ENKTL分子亚型，并提供了分层治疗的指导方案。该研究将ENKTL分为TSIM亚型、MB亚型及HEA亚型。TSIM亚型主要基因组改变为JAK-STAT、PD-L1/2等免疫通路异常，可采用PD-1单抗免疫治疗；MB亚型多为MGA、BRDT突变等MYC通路异常，但目前针对MYC没有特别好的抑制剂，体外实验表明高三尖杉酯碱可能有效；HEA亚型为表观遗传学突变，因此可采用HDACi西达本胺。
小结
对于早期ENKTL患者，放疗地位至关重要。化疗在ENKTL治疗中越来越重要，当前治疗已经从以蒽环类为基础的联合治疗模式转变为以门冬酰胺酶加非蒽环类化疗为基础的治疗新模式。PINK/PINK-E预测模型适用于非蒽环类为基础治疗的NK/T细胞淋巴瘤的危险分层，而探寻针对初治晚期和难治患者的治疗方案和策略需求更为迫切。我们期待更多有效治疗靶点的发现及应用。
讨论环节
（李彩霞教授医院）
NK/T细胞淋巴瘤治疗获得了很多新进展，在分子分型诊断的时代，是否有必要对所有NK/T细胞淋巴瘤患者进行二代测序？对复发难治的患者是否有必要根据分子分型将免疫治疗前移？此外，结外NK/T细胞淋巴瘤具有不同亚型，是否需要根据淋巴瘤亚型选择制定更加合理的治疗方案？NK/T细胞淋巴瘤在免疫治疗、细胞治疗方面前景如何？
（曾志勇教授福建医院）
肠道NK/T细胞淋巴瘤预后较差，患者术后等待病理结果期间易出现肠瘘，对这类患者的治疗和饮食管理有哪些建议？此外，PD-1单抗对门冬酰胺酶耐药的患者能够取得一定疗效，由于培门冬酶副反应较大，未来能否仅采用PD-1联合Gemox方案治疗？
（范磊教授医院）
目前临床上限于成本因素难以开展基于个体化分子分型的治疗选择，我们多采用大部分患者敏感的治疗方案如门冬酶，但分子分型指导的治疗是未来的趋势。其次，目前针对PD-1前移有很多尝试，但PD-1单抗对激素、环磷酰胺甚至门冬酶等影响淋巴细胞的药物有配伍禁忌，还需探索更好的配伍方案。
肠道NK/T细胞淋巴瘤患者应清淡饮食，对高度疑似的患者在等待病理期间可以采用激素等预处理方案，减缓疾病发展速度。目前尚无证据支持PD-1单抗一线挑战门冬酶的地位，但在经过对照研究，获得伦理审批后可以在临床试验的框架中探讨这一问题。
（张明智教授医院）
目前NK/T细胞淋巴瘤免疫治疗单药疗效较差，需要设计更科学的联合治疗方案。在CAR-T细胞治疗方面还存在一些空白，很有难度，需要更多临床数据的积累。
大会总结
（张明智教授医院）
本次大咖淋距离由范磊教授分享了NK/T细胞淋巴瘤治疗进展，同时李彩霞教授和曾志勇教授结合临床工作经验进行了探讨。ENKTL治疗难点有三，首先为EBV的驱动作用，其次为慢性鼻炎的掺杂因素，最后为疗效评价的准确性，我们需要协同合作，共同提高ENKTL这一亚洲人种高发的独特淋巴瘤亚型的疗效。感谢公司与平台提供很好的交流机会，希望大家有所收获。
下期预告
微课堂-大咖“淋”距离第二十四期
专家简介
金洁教授
浙江大医院医学博士，教授，主任医师，博士生导师
享受国务院特殊*府津贴，全国卫生系统先进工作者，浙江省突出贡献中青年专家，浙江省优秀医师
卫健委临床重点学科带头人
中国女医师协会血液学专委会主任委员
中国抗癌协会血液病转化医学专委会主任委员
CSCO抗白血病联盟副主任委员
中国医师协会整合血液学会副主任委员
中国医师协会血液学会常务委员
CSCO抗淋巴瘤联盟常务委员
海峡两岸血液学会常务委员
中国健促会血液学分会常务委员
浙江省医师学会血液学分会会长
发表文章余篇，其中SCI收录论文篇，以第一以及通讯作者发表SCI最高影响因子24.75分，合作发表SCI最高影响因子54分，获得国家科技进步二等奖，浙江省科技进步1-3等奖共14项。
姚志华教授
医院淋巴综合内科主任医师、医学博士、硕士生导师
美国MDAnderson癌症中心访问学者
河南省医学会肿瘤学分会青委副主任委员
河南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
河南省抗癌协会化疗专业委员会委员
河南省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员
河南省免疫学会肿瘤免疫专业委员会委员
长期从事肿瘤内科临床教研工作，擅长恶性淋巴瘤、胃肠道肿瘤、肺癌等恶性肿瘤规范化个体化诊疗。第一作者发表SCI及核心期刊论文10余篇，主持及参与国家级省级课题5项，获省级厅级科技成果奖3项。
丁凯教授
医院教授、医学博士、副主任医师
天津医师协会血液科医师分会委员
天津抗癌协会淋巴瘤青委会常委
天津医科大学首届“卓越教师”称号
全国首届临床医师英文讲课大赛二等奖
第一作者文章发表于《CancerManagementandResearch》、《InternationalJournalofClinicalOncology》、《BiomedicinePharmacotherapy》、《OncologyLetters》、《CancerBiologyMedicine》及国内多种期刊
主持及参与国家自然科学基金及省局级课题
李启英教授
医院血液肿瘤科主任医师
中国抗癌协会会员
重庆市医学会血液病专委会委员
重庆市中西医结合学会血液病专业委员会常务委员
重庆市医学会血液病专委会骨髓瘤学组副组长
重庆市医学会病理学专业委员会淋巴造血疾病学组委员
参与获得国家发明专利1项，已经在SCI、CSCD等国内外重要杂志上发表论文30余篇并参与了多项临床研究。
精彩回顾
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