BioArt按：G蛋白偶联受体（Gprotein-coupledreceptor,GPCR）是人体内最大的蛋白质家族，由多个成员组成，在细胞信号转导中发挥非常关键的作用。而且GPCR是目前最成功的药物靶标，迄今40%左右的上市药物是以GPCR为靶点。GPCR信号通路需要“开”与“关”来调节，而“关”的信号就是由GPCR磷酸化密码来决定的。因此，鉴定与解释GPCR磷酸化密码乃是当今细胞信号传导领域最重要的一个科学问题。7月27日，中国科学院上海药物研究所徐华强研究员领衔国际交叉团队经过联合攻关，在Cell杂志上以封面论文的形式发表了题为“IdentificationofPhosphorylationCodesforArrestinRecruitmentbyGProtein-CoupledReceptors”的突破性研究论文，再次利用世界上最强X射线激光，成功解析磷酸化视紫红质（Rhodopsin）与阻遏蛋白（Arrestin）复合物的晶体结构，攻克了细胞信号传导领域的重大科学难题。该项工作是徐华强合作团队继续他们发表在年Nature杂志里程碑式研究的又一重要突破。中科院上海药物所为第一完成单位，徐华强研究员为通讯作者。
论文解读：
生命的功能是信号传导密码来体现或来执行的，比如我们遗传的物质基础是DNA，它贮藏了我们生命的各种密码，其中最基本的一种是20种氨基酸编码。同样，GPCR信号通路需要“开”与“关”来调节，而“关”的信号就是由GPCR磷酸化密码来决定的。鉴定与解释GPCR磷酸化密码乃是当今细胞信号传导领域最重要的一个科学问题。
GPCR是目前最成功的药物靶标，迄今40%左右的上市药物是以GPCR为靶点。GPCR作为细胞信号转导的“信号兵”，是通过下游G蛋白和阻遏蛋白两条主要的信号通路转导跨膜信号。当受到外界信号刺激，GPCR激活G蛋白调节第二信使产生，进而“开放”下游信号传导。为了“关闭”这一信号，GPCR激酶（GRK）将GPCR尾部磷酸化。GPCR尾部一旦被磷酸化随即激活阻遏蛋白并与之形成紧密结合为复合物，进而介导信号“关闭”。因此，阻遏蛋白与GPCR的结合是协调整合GPCR下游信号网络的关键，而GPCR的尾部磷酸化则是破解GPCR招募并结合阻遏蛋白难题的关键密码。
徐华强领衔的交叉团队在年利用X射线自由电子激光技术，率先在Nature杂志发表了视紫红质与阻遏蛋白复合物的晶体结构。该结构是继年人β2肾上腺素受体与Gs蛋白复合物晶体结构获得解析后首个GPCR与Arrestin复合物的完整复合体结构，为揭示两者间的相互作用奠定了结构学基础。然而，GPCR与Arrestin的相互作用依赖于GPCR尾端氨基酸残基的磷酸化来介导，由于该结构不包含视紫红质尾部的高分辨率结构，因此GPCR通过其尾部磷酸化进而招募arrestin的分子机制仍然未知。而徐华强团队新发表于Cell的这篇文章不仅提供了视紫红质和阻遏蛋白复合物整体组装的结构信息，更重要的是破解了GPCR招募阻遏蛋白的磷酸化密码——GPCR通过其尾部氨基酸的磷酸化招募并与阻遏蛋白结合，同时发现该密码对整个GPCR蛋白组具有普遍性。
据悉，这个项目由国家“千人计划”特聘教授徐华强和美国温安洛研究所KarstenMelcher合作主导完成。项目合作机构遍布全球，包括加拿大多伦多大学、斯克利普斯研究所、德国Desy自由电子激光科学中心、斯坦福大学、德国汉堡超快成像中心、加州大学洛杉矶分校、南加州大学、上海科技大学和范德堡大学等。该研究获得国家“重大新药创制”重大专项、、先导专项以及国际项目等基金的资助。
后记：十年前，中科院上海药物所就有课题组重新开始了GPCR药理学研究并建立了一系列的筛选模型。然而随着GPCR结构生物学的快速发展，药物所的领导班子意识到了亟需引进GPCR结构生物学人才，为靶向GPCR的药物研发奠定结构基础。值得一提的是，年，国家千人计划获得者徐华强博士受聘于药物所筹建GPCR结构生物学平台；年，两位年轻的GPCR结构生物学家吴蓓丽博士和赵强博士加盟药物所；同时，他们的导师——国际GPCR结构生物学领*人物——RaymondC.Stevens教授也以特聘研究员身份加盟药物所。药物所GPCR结构生物学研究在徐华强研究员、吴蓓丽研究员和赵强研究员等学者的带领下，通过与药物所药物化学家、药理学家和计算生物学家的密切合作，取得了飞速发展，仅6年多的时间里就取得了多项重大科研成果，测定了7类GPCR的10个晶体结构，在Nature、Science、Cell等杂志上发表了十多篇研究论文。今年5月份，中科院上海药物研究所领衔的科研团队成功解析人源胰高血糖素受体（GCGR）全长蛋白的三维结构，揭示了该受体蛋白不同结构域对其活化的调控机制。
封面图片说明：磷酸化视紫红质和阻遏蛋白复合物的高分辨率三维结构。蓝色所示为视紫红质的结构；*色所示为阻遏蛋白的结构；灰色和红色球状结构为细胞膜磷脂；深蓝、蓝和红色小球所示为视紫红质的磷酸化氨基酸。
参考文献：
1、Kang,Y.,Zhou,X.E.,Gao,X.,He,Y.,Liu,W.,Ishchenko,A.,...Xu,H.().CrystalstructureofrhodopsinboundtoarrestinbyfemtosecondX-raylaser.Nature,(),.
延伸阅读：
蒋华良：G蛋白偶联受体(GPCR)研究的*金时代；
Nature集中发表中国科学家多项GPCR重大成果丨BioArt特别推荐
徐华强研究员简介徐华强，毕业于清华大学，在与年分别获得学士与硕士学位，随后于年获得美国德州西南医学中心博士学位，而后两年在美国麻省理工学院从事博士后研究。年到年，先后在葛兰素威康研究所和美国葛兰素史克任研究员。年任美国VanAndel研究所结构科学实验室主任，年提升为杰出教授和药物研发中心主任。年7月以国家“千人计划”特聘教授身份回到中国科学院上海药物研究所创建药物靶结构与功能中心，任中心主任。年8月筹建中国科学院受体结构与功能重点实验室，年4月批复成立，任实验室主任。曾获“葛兰素威康杰出研究奖”和“葛兰素史克杰出研究奖”。其研究小组曾获5个NIHR01项目资助。主要研究领域集中在核激素受体、肝脏生长因子(HGF)受体以及GPCR，植物激素等，研究激素通路的蛋白质复合体的结构与功能，开展基于晶体结构的肿瘤与糖尿病的药物研发。目前已在Nature、Science、Cell、PNAS等杂志发表论文余篇，引用次数超过次，并获得专利十余项。年，其“ABA受体晶体结构与分子机制”一文作为封面文章发表在Nature杂志，被Science杂志评为“年十大突破之一”。年，与李家洋、王永红合作完成的“阐明独脚金内酯通过诱导其抑制因子D53降解调控水稻的分蘖和株型”的成果入选“年度中国科学十大进展”。年，领衔的团队利用世界上最强X射线激光，成功解析视紫红质与阻遏蛋白复合物的晶体结构，攻克了细胞信号传导领域的重大科学难题，该成果“攻克细胞信号传导重大科学难题”入选两院院士评选“年中国十大科技进展新闻”，并荣获年国际蛋白质学会HansNeurath奖。年荣获“药明康德生命化学研究奖”杰出成就奖。
BioArt，一心