为分享淋巴瘤治疗指南更新及前沿进展，提高淋巴瘤规范化诊治水平，“大咖淋距离”淋巴瘤微课堂正式启动。第二十期微课堂邀请了浙江大医院钱文斌教授、医院马燕教授、医院李文瑜教授、医院蒋明教授共同探讨中枢DLBCL诊疗进展及实践。
中枢DLBCL诊疗进展及实践
马燕教授
“淋”听马教授说原发中枢神经系统淋巴瘤概述原发中枢神经系统淋巴瘤是一种罕见的侵袭性结外非霍奇金淋巴瘤，占NHL不到1%，占全部颅内肿瘤的2~3%，年发病率为0.48/，在＞65岁的患者中，年发病率为1.41/。PCNSL中位发病年龄为50~70岁，主要累及脑实质及脊髓，有5~10%的患者会累及眼部。90%的病理类型为DLBCL，但也有部分T细胞及NK/T细胞原发中枢神经系统淋巴瘤的报道。PCNSL常见的信号通路异常为NF-κB信号通路异常，其次为B细胞信号通路异常。
原发中枢神经系统淋巴瘤的诊断
PCNSL主要临床表现包括颅内高压症状如喷射性呕吐、剧烈头痛，神经系统症状如视野缺损、偏瘫、癫痫，以及智力行为的异常，对有以上临床表现的患者推荐进行颅内MRI。PCNSL颅内MRI影响表现主要为团块状、握拳状、中心坏死或尖角不规则型，经济条件允许的患者还可以行PET-CT检查。PCNSL的诊断最终依赖于活检，本中心脑外科会通过头颅核磁或PET-CT的影像学结果完成多模态影像，活检方式首推MRI导航下颅内穿刺，当颅内高压需要紧急解压时会进行开颅活检。对于不适合活检的患者，脑脊液中也可检出淋巴瘤细胞，最终通过免疫组化能够确诊。
原发中枢神经系统淋巴瘤的预后
目前对PCNSL预后的研究较为局限，最常用的为年国际结外淋巴瘤组织的IELSG评分，其中年龄＞60岁、ECOG＞1分、血清LDH水平升高、CSF中蛋白含量高、脑干及基底节等深部浸润是不良预后因素。IELSG评分0-1分为低危，2年OS80%，预后较好；2-3分为中危，2年OS48%；4-5分为高危，2年OS15%，预后较差。另一预后积分系统为MSKCC积分系统，主要依据年龄和KPS将患者分为低危、中危、高危三组，其中高危组预后相对较差。本中心对国内PCNSL患者预后进行了探索，其中患者群体以男性居多，中位年龄55岁，临床表现以颅内高压为主，影像学以多发病灶为主，深部累及占50%以上，ECOG评分主要在0~1分，KPS＞70%。通过单因素分析发现，年龄及ECOG评分对预后判断有显著意义，而LDH水平、CSF蛋白水平及累及部位无显著意义。多因素分析发现，仅ECOG评分为预后的独立危险因素，年龄不是独立危险因素。此外，通过microRNA芯片筛选，我们发现microRNA是PCNSL患者的独立危险因素；通过对CSF的分析我们发现，IL-10、IL10/IL-6对PFS有影响，而IL-17A对OS有影响；研究发现单核苷酸多态性也是PCNSL预后的一个指标。
原发中枢神经系统淋巴瘤的治疗PCNSL治疗相对棘手，也分为诱导治疗、巩固及维持阶段。诱导治疗方面，目前NCCN指南及CSCO共识均指出，PCNSL首选进入临床试验，或采用以大剂量甲氨蝶呤为主的方案，其余则为全脑放疗等。既往本中心回顾性研究发现，MTX联合IDA能够显著提升患者PFS至18.35个月，因此我们设计了相关的前瞻性队列研究，目前入组已经完成。我们还对真实世界患者甲氨蝶呤的浓度进行了探讨，发现在65岁以下、肾功能良好的患者中，8g/m2的甲氨蝶呤剂量优于3.5g/m2。
若诱导治疗患者能够产生治疗反应或得到完全缓解，则需进行巩固治疗，NCCN指南对PCNSL的巩固治疗并无明确结论，推荐方案包括大剂量化疗、低剂量全颅放疗等。法国的随机II期PRECIS研究纳入了18~60岁初治免疫正常的PCNSL患者，诱导治疗采用2个周期R-MBVP+2个周期R-AraC方案，巩固治疗则随机进行HDT+ASCT或40GyWBRT，以探索不同巩固治疗方案对PFS及认知能力的影响。该研究发现对于18~60岁PCNSL初治患者，ASCT相比WRBT显著提高2年PFS，且认知能力保持或改善也优于WBRT；但OS暂无差异，有待于更长时间随访数据。
PCNSL治疗ORR较好，但1~2年内复发率非常高。NCCN推荐晚期复发的PCNSL可以再次尝试大剂量甲氨蝶呤联合或不联合美罗华，或尝试使用BTKi、能够透过血脑屏障的替莫唑胺、来那度胺、大剂量阿糖胞苷、培美曲塞或泊马度胺等。一例PD-1单药治疗复发/难治的PCNSL取得了很好的疗效，基于此结果，一项多中心II期临床研究正在开展中。虽然PCNSL治疗有很大的难度，但随着对机制研究的深入，PCNSL的常见突变如BTK突变、CD79B突变都为将来治疗药物的选择提供了很好的依据。
放疗会对认知能力产生影响，约40%的患者特别是年龄较大的患者会出现不可逆的脑白质病变，因此目前放疗在治疗中已经处于二线地位，多用于复发难治患者的治疗，剂量也由50~60Gy降低至23.4Gy。但放疗在多种药物治疗均无效的患者中还能够发挥作用，获得比较好的短期缓解，因此还具有一定优势。
讨论环节（李文瑜教授医院）
原发中枢神经系统淋巴瘤由于存在血脑屏障，很多药物无法进入。常规MTX单药CR率在18%作用，存在耐药的问题，加用大剂量阿糖胞苷、TMZ或噻替哌都无法解决耐药问题。本中心在一线使用BTK抑制剂的研究中发现虽然BTK抑制剂不能延长PFS，但可以提高治疗的有效率，为移植提供机会。但BTK抑制剂不能解决根本问题，CAR-T等免疫治疗方法可能是未来的方向。
一线治疗中，对于病情较重，出现胸腔积液、腹腔积液、昏迷等情况的患者MTX疗效不佳，中位复发时间6~8个月，耐药问题较严重。既往研究表明BTK抑制剂与MTX同时使用会出现拮抗作用，但本中心发现若先采用BTK抑制剂，再使用MTX，患者安全性和疗效均较好。此外70岁以上的PCNSL患者中位OS仅半年左右，一线使用BTKi副作用较小，且生存更优。在考虑一线放弃MTX时应更加谨慎，选择更安全的方案。
维持治疗方面，我们推荐能进行移植的患者首选移植，不能移植的患者可采用来那度胺+BTK抑制剂维持。但BTK抑制剂长期使用会有毒副反应，疗效也不佳，因此后期可采用来那度胺单药维持。
移植预处理方案在噻替哌可及时应选用首选噻替哌；噻替哌不可及则可以尝试BCNU预处理。
（钱文斌教授浙江大医院）
PCNSL初治患者中位OS仅有三年左右，疗效较差。目前本中心在进行初治患者使用R2-MTX和R-MTX方案的随机对照研究，探索R2-MTX方案能否提升患者的CR率、PFS甚至OS。对于难治复发的患者，我们也采用以BTK抑制剂为基础的联合治疗。对一些大B细胞淋巴瘤如DLBCL，BTK单药治疗疗效较好，但维持时间不长。BTK抑制剂在中枢神经系统淋巴瘤中治疗的效果目前尚不明确，年Blood发表了一篇文章，认为BTK抑制剂与MTX序贯联合后疗效较好，且中枢ctDNA阴性的患者长期生存较好。马燕教授进行了一些中枢DLBCL生物标记物的探索，这是非常有意义的研究，有助于筛选BTK抑制剂敏感的患者，以取得更好的疗效。此外，疗效不佳的病人可能需要采取免疫治疗，但本中心做PCNSL的CAR-T治疗较少，既往有一例患者CAR-T治疗后安全性尚可，但疗效不佳，国际上PCNSL行CAR-T治疗也相对较少。对于高侵袭性淋巴瘤，BTK抑制剂单药疗效可能不佳，但本中心发现联合西达本胺或PD-1单抗疗效尚可，可以在BTK抑制剂疗效、维持时间、单药或联合治疗的差异方面展开探索。
（蒋明教授医院）
本中心临床实践中PCNSL一线治疗仍为R-MTX+来那度胺，在复发难治的患者中可使用BTK抑制剂，但单药只能短时间控制疾病，后续患者应尽量进行移植，若不能移植可在放疗基础上加用替莫唑胺增效。BTK抑制剂在PCNSL中还有颅内血药浓度的问题，但通过与其他研究者的交流，我们认为DLBCL存在特殊类型的患者，中枢血药浓度较高，我们也期待单药BTKi在复发难治DLBCL中的疗效。
SMART研究先使用靶向药再进行化疗的治疗方案确实取得了较好的疗效，但一线直接取消大剂量化疗存在较高风险，也有伦理问题，需要谨慎。
维持治疗方面，本中心对不能做移植的患者通常首先采用小剂量放疗，安全性较高。此外，更多患者采用来那度胺维持。前期使用来那度胺疗效不佳的患者可以采用替莫唑胺同步全脑放疗，后替莫唑胺维持。
移植预处理方面，本院血液科常用药物包括白消安、西达本胺、克拉屈滨等。
（马燕教授医院）
在能够透过血脑屏障的药物比较少的情况下，本中心在回顾性研究中发现MTX联合IDA的患者PFS优于低剂量MTX单药组，因此设计了前瞻性多中心临床试验，发现联合组PFS具有显著优势，但OS未见显著优势。
大会总结（钱文斌教授浙江大医院）
本次大咖淋距离由马燕教授分享了中枢DLBCL医院的经验、进行的临床研究、分子标记物方面的发现和新的治疗方案，给予我们很好的指导。同时李文瑜教授和蒋明教授结合临床工作中初治或复发难治患者BTK抑制剂的使用以及维持治疗等问题进行了深入探讨和交流。感谢公司与平台提供很好的交流机会，希望大家有所收获。
下期预告微课堂-大咖“淋”距离第二十一期
专家简介张曦教授
主任医师、教授，博士（后）导师
医院血液病医学中心主任
长江学者特聘教授
中华医学会血液学分会常务委员
中国病理生理学会实验血液学专委会常务委员
重庆市医学会血液病专委会主任委员
中国医师协会血液科医师分会常务委员
中国抗癌协会血液肿瘤专委会常务委员
中国肿瘤青年科学家奖获得者
重庆市学术技术带头人
重庆市首席医学专家
首批重庆市医学领*人才
全*学科拔尖人才
重庆市科技创新领*人才
JHO编委，Leukemia审稿专家
主持国家、省部级课题37项；SCI论文59篇，最高IF32.；主编/副主编4部；获中华医学科技一等奖1项，重庆市科技进步一等奖2项，省部级科技成果二等奖4项；获国家发明专利16项
邹德慧教授
主任医师硕士
中国医学科学院血医院淋巴瘤诊疗中心主任助理
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
中国老年医学会血液学分会常委
中国老年肿瘤学会淋巴血液专业委员会委员
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会肿瘤重症医学专业委员会副主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会淋巴瘤学组副组长
医院学会生物治疗学专业委员会淋巴瘤生物治疗学学组副组长
中国多发性骨髓瘤研究联盟委员
天津市中西医结合学会血液学专业委员会委员
《中华血液学杂志》审稿专家
研究方向：淋巴系统肿瘤（包括淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急/慢性淋巴细胞白血病等）的诊治和造血干细胞移植、CAR-T细胞治疗血液系统恶性疾病
发表论文近篇，其中SCI论文30余篇（第一作者或通讯作者8篇）
*文荣教授
医学博士主任医师
硕士研究生导师
医院血液科副主任
中国老年病学会血液学专委会副主任委员
医院学会血液精准诊疗专委会常委
致力于淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤等恶性血液系统疾病的诊治和造血干细胞移植。
作为课题负责人先后承担国家自然科学基金、*队“十五计划”课题、首都卫生发展科研专项基金及医院科研扶持基金临床重大创新项目等多项课题。获*队科技进步二等奖1项。
第一作者或通讯作者在Oncogene、Bonemarrowtransplantation、AnnalsofHematology、Transfusion、Leukemialymphoma、Clinicaltransplantation、Medicaloncology等国际期刊发表临床SCI论文21篇，国内期刊发表论文50余篇。
*亮教授
博士、副教授、副主任医师、硕士生导师
华中科技大学同医院
医院血液内科副主任，支部书记
专业方向：淋巴增殖性疾病及其免疫治疗
美国希望之城国家医学中心访问学者
中华医学会血液分会淋巴细胞疾病学组委员和青委会委员、中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青委会副主委、湖北省抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员兼秘书、武汉市医学会血液学分会青委会副主委
以第一或通讯作者在Blood、CellResearch、BloodCancerJournal等期刊发表近二十篇SCI论文
主持国家自然科学基金委青年项目、面上项目和科技部青年科学家专题项目
获年度华中卓越学者计划晨星岗、年ASCO和年ASH的AbstractMeritAward、以及MMAAP基金会HematologyFellowshipAward
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