为分享淋巴瘤治疗指南更新及前沿进展，提高淋巴瘤规范化诊治水平，“大咖淋距离”淋巴瘤微课堂正式启动。第十八期微课堂邀请了医院张会来教授、医院贾永前教授、医院贺建霞教授、上海交通大医院许彭鹏教授共同探讨MCL诊疗进展。
MCL诊疗进展
贾永前教授
“淋”听贾教授说MCL整体治疗策略MCL是B细胞淋巴瘤的特殊亚型，约占NHL的5%，兼具惰性和侵袭性淋巴瘤的特点。中位发病年龄60~70岁，以老年患者为主，多数患者诊断时即处于晚期，结外侵犯多见。t(11;14)是MCL特征性的细胞遗传学异常，是MCL诊断中最重要的分子标记。MCL易复发，传统治疗长期生存较低，新药能够显著改善预后。
FISH和免疫组化对MCL的诊断尤为重要，MCL的流式特点为CD20+、CD5+、CD23-、CCND1+、FMC+、BCL2+。MCL临床分型分为原位套细胞淋巴增生性疾病、经典型MCL和惰性MCL。原位套细胞淋巴增生性疾病未达到MCL的诊断标准，以观察为主，不需要治疗；经典型MCL呈侵袭性，易累及淋巴结和结外淋巴组织，SOX11+；惰性MCL为类白血病表现，主要累及骨髓和肝脾，SOX11-，通常不需要强烈的化疗或干细胞移植。
目前MCL预后评估常用MIPI评分，而Ki-67结合MIPI分层（MIPI-c）能够更好地预测MCL预后。同时，在接受大剂量阿糖胞苷免疫化疗+ASCT治疗的年轻MCL患者中，TP53缺失是独立于MIPI和Ki-67之外的不良预后因素。欧洲MCL工作组也发现，IHC中P53＞50%对于OS也有影响。TP53和CDKN2A异常同时发生预示着MCL化疗耐药，预后很差。
基于一线能否进行ASCT，MCL的整体治疗策略分为一线适合ASCT的患者和不适合ASCT的患者。适合ASCT的患者应在使用含大剂量阿糖胞苷的方案+利妥昔单抗达到CR/PR后行ASCT；不适合ASCT的患者则应选择常规化疗如R-CHOP、BR、VR-CAP等或低强度的免疫化疗。年ASH会议的education同时强调，具有p53、CDKN2A突变或形态学为母细胞型的亚型即使进行ASCT复发率也较高，如果有更好的临床试验应进行新药的治疗。此外，肿瘤负荷低、Ki-67＜30%、SOX11-、IGHV突变的无症状患者通常表现为惰性病程，可进行观察等待。NCCN指南也推荐MCL一线诱导治疗中，部分患者应进行强化治疗，部分患者应进行低强度化疗。年EBMT推荐中，ASCT仍是CR1患者一类推荐标准。BTKi能否动摇ASCT的一线地位尚无定论，我们仍在期待TRIANGLE试验和EA试验的结果，以判断伊布替尼单药强化治疗及维持治疗能否取代ASCT，以及MRD结果指导的一线治疗后利妥昔单抗维持治疗是否可行。
复发/难治MCL
复发/难治MCL仍是临床的巨大挑战，分子靶向药物在复发/难治MCL治疗中起到关键作用，如BTK抑制剂、PI3K抑制剂、BCL-2抑制剂、mTOR抑制剂、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂HDAC抑制剂等。在R-CHOP对比VR-CAP的临床研究中，VR-CAP方案PFS和OS均显著优于R-CHOP方案，但临床中疗效并不显著，可能由于硼替佐米累积剂量未达到有效水平，影响预后。来那度胺+利妥昔单抗的R2方案能够为初治MCL患者带来持久缓解，ORR91%，CR63.9%，5年PFS63.9%，5年OS77.4%，获得了很好的疗效。
MCL治疗的新突破
MCL的治疗在新型BTK抑制剂、BCL-2抑制剂和免疫治疗等方面取得了突破。伊布替尼在复发难治MCL中总体ORR68%，CR21%，尽早使用ORR达78%，PFS/OS获益更佳。伊布替尼治疗R/RMCL达到CR的患者，OS更长。此外，伊布替尼+利妥昔单抗治疗复发难治MCLCR率显著提高，PFS和OS有进一步改善；伊布替尼联合维奈托克CR率及MRD阴性率均有显著提升，8个月PFS74%，OS81%。IBR+VEN+GA治疗新诊断中高危MCL的I期临床研究显示，该方案安全可耐受，不论年龄，在分子水平上均显示出极高的疗效。此外，新型BTK抑制剂阿卡替尼治疗难治复发MCL的CR达到40%，同样取得很好的疗效。国内原研的结构优化的新型BTK抑制剂泽布替尼能够减少脱靶效应，带来更精准的BTK抑制作用，副反应相对更少。泽布替尼用于伊布替尼/阿卡替尼不耐受的复发/难治性B细胞恶性肿瘤能够承接原有疗效，同时显著减少不良反应；泽布替尼单药用于复发/难治MCL单药CR率77.9%，取得目前最深的缓解效果。泽布替尼更高的CR率带来了PFS获益，中位PFS达22.1个月。年EHA会议上公布的研究结果显示，泽布替尼治疗R/RMCL时，尽早使用能够带来更深更持久的缓解。此外，泽布替尼能够减少对CD20单抗诱导ADCC的影响，与利妥昔单抗联合应用的效果优于伊布替尼联合利妥昔单抗。年ASH一项对不同新药治疗复发难治MCL疗效比较的研究显示，硼替佐米、来那度胺治疗MCL，ORR及CR率均较低；一代BTKi能够显著提升ORR和CR率，而阿卡替尼、泽布替尼等二代TKI能在此基础上将CR率再次提升1倍，可见新型BTKi能够取得更好疗效。另一项比较不同BTKi治疗难治复发MCL疗效的文章显示，平均治疗线数1线后使用泽布替尼ORR可达90%。年ASH会议中BTKi和维奈托克是研究的热点，一个新型BTK抑制剂LOXO-也引起了